REVOLADE® 12,5 mg, 25 mg, 50 mg e 75 mg comprimidos revestidos por película REVOLADE® 25 mg pó para suspensão oralCOMPOSIÇÃO QUALITATIVA E QUANTITATIVA: Cada comprimido revestido por película contém eltrombopag olamina equivalente a 12,5 mg, 25 mg, 50 mg ou 75 mg de REVOLADE®. INDICAÇÕES TERAPÊUTICAS: REVOLADE® é indicado em doentes com púrpura trombocitopénica imune (idiopática) (PTI) crónica com 1 ano de idade e mais, refratários a outros tratamentos (p. ex. corticosteroides, imunoglobulinas). REVOLADE® é indicado em doentes adultos com infeção pelo vírus da hepatite C (VHC) crónica para o tratamento de trombocitopenia, em que o grau de trombocitopenia é o principal fator a prevenir o início ou a limitar a capacidade de manutenção da terapêutica ótima baseada na utilização de interferão. Revolade é indicado em doentes adultos com anemia aplástica grave (AAG) adquirida, com doença refratária a terapêutica imunossupressora prévia ou muito tratada e não sejam elegíveis para transplante de células estaminais hematopoiéticas. POSOLOGIA E MODO DE ADMINISTRAÇÃO: O tratamento com REVOLADE® deverá ser supervisionado por um médico com experiência no tratamento de doenças hematológicas ou na gestão da hepatite C crónica e das suas complicações. A posologia de REVOLADE® deverá ser individualizada com base na contagem de plaquetas do doente. O objetivo do tratamento com REVOLADE® não deverá ser o de normalizar o nível da contagem de plaquetas. O pó para suspensão oral pode conduzir a exposição mais elevada a REVOLADE® do que a formulação em comprimidos. Aquando da mudança entre as formulações de comprimido e suspensão oral, a contagem de plaquetas deve ser monitorizada durante 2 semanas. Na maioria dos doentes, o aumento mensurável da contagem de plaquetas ocorre em 1-2 semanas. Trombocitopenia (idiopática) imune crónica Deve ser utilizada a dose mais baixa de REVOLADE® para atingir e manter uma contagem de plaquetas ≥ 50.000/µl. Os ajustes posológicos baseiam-se na resposta na contagem de plaquetas. REVOLADE® não deve ser utilizado para normalizar a contagem de plaquetas. Nos estudos clínicos, a contagem de plaquetas normalmente aumentou passadas 1 a 2 semanas após o início de REVOLADE® e diminuiu 1 a 2 semanas após a sua interrupção. Adultos e população pediátrica de 6 a 17 anos de idade: A dose inicial recomendada é 50 mg uma vez por dia. Nos doentes com ascendência asiática oriental (tais como Chineses, Japoneses, Taiwaneses, Coreanos ou Tailandeses), o REVOLADE® deverá ser iniciado numa dose reduzida de 25 mg uma vez por dia. População pediátrica de 1 a 5 anos de idade: A dose inicial recomendada de REVOLADE® é 25 mg uma vez por dia. Monitorização e ajuste da dose: Após início do tratamento com REVOLADE®, a dose deverá ser ajustada conforme necessário para se atingir e manter uma contagem de plaquetas estável ≥ 50.000/µl, para reduzir o risco de hemorragia. Uma dose de 75 mg por dia não deve ser excedida. Durante o tratamento com REVOLADE® deverão monitorizar-se regularmente o hemograma e os testes de função hepática e alterar-se a posologia com base na contagem de plaquetas conforme descrito na Tabela 1 do RCM. Trombocitopenia associada com Hepatite C crónica (VHC) O REVOLADE® deve ser iniciado com uma dose de 25 mg uma vez por dia. Não é necessário nenhum ajuste posológico para os doentes com VHC com ascendência asiática oriental ou doentes com insuficiência hepática ligeira. A dose de REVOLADE® deve ser ajustada em incrementos de 25 mg de duas em duas semanas conforme o necessário para atingir o valor alvo na contagem de plaquetas necessário para iniciar a terapêutica antiviral. A contagem de plaquetas deve ser monitorizada todas as semanas antes de iniciar a terapêutica antiviral. Aquando do início da terapêutica antiviral, a contagem das plaquetas pode diminuir, logo devem ser evitados ajustes imediatos da dose de REVOLADE®. Durante a terapêutica antiviral, a dose de REVOLADE® deve ser ajustada conforme o necessário para evitar reduções da dose de peginterferão devido à diminuição da contagem de plaquetas, o que pode colocar os doentes em risco de hemorragia conforme Tabela 2 do RCM. A contagem de plaquetas deve ser monitorizada semanalmente durante a terapêutica antiviral até que seja atingida uma contagem de plaquetas estável, normalmente valores próximos de 50.000-75000/µl. Daí em diante deve ser realizado mensalmente o hemograma completo, incluindo contagem de plaquetas e esfregaço de sangue periférico. Devem considerar-se reduções de 25 mg na dose diária se a contagem das plaquetas exceder o valor alvo requerido. Recomenda-se aguardar 2 semanas para avaliar o efeito e eventual necessidade de ajuste de dose subsequente. Não deve ser excedida uma dose de 100 mg de REVOLADE® uma vez por dia. Anemia Aplástica Grave: Regime posológico inicial – o REVOLADE® deve ser iniciado com uma dose de 50 mg uma vez por dia. Nos doentes com ascendência asiática oriental o REVOLADE® deve ser iniciado com uma dose reduzida de 25 mg uma vez por dia. O tratamento não deve ser iniciado se o doente apresentar anomalias citogenéticas no cromossoma 7. Monitorização e ajuste da dose – A resposta hematológica requer ajuste da dose, geralmente até 150 mg, e pode levar até 16 semanas após o início de REVOLADE®. A dose de REVOLADE® deve ser ajustada incrementalmente 50 mg de 2 em 2 semanas conforme necessário para atingir o objetivo da contagem de plaquetas ≥ 50.000/µl. Nos doentes a tomar 25 mg uma vez por dia, deve aumentar-se a dose para 50 mg uma vez por dia antes de introduzir incrementos de dose de 50 mg. Não deve ser excedida a dose de 150 mg uma vez por dia. Monitorizar regularmente o hemograma e os testes de função hepática durante a terapêutica com REVOLADE® e alterar o regime de dose de REVOLADE® com base na contagem de plaquetas conforme indicado na Tabela 3 do RCM. Revolade não é recomendado para utilização em crianças com idade inferior a um ano com PTI crónica devido a dados insuficientes de segurança e eficácia. A segurança e eficácia de REVOLADE® não foi estabelecida em crianças e adolescentes (< 18 anos de idade) com tromobocitopenia relacionada com hepatite crónica ou com AAG. Não existem dados disponíveis. Modo de administração: Via oral. Os comprimidos deverão ser tomados pelo menos duas horas antes ou quatro horas após a toma de outros produtos como antiácidos, lacticínios (ou outros alimentos contendo cálcio), suplementos minerais contendo catiões polivalentes (p. ex. ferro, cálcio, magnésio, alumínio, selénio e zinco). CONTRAINDICAÇÕES: Hipersensibilidade ao REVOLADE® ou a qualquer um dos excipientes. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES ESPECIAIS DE UTILIZAÇÃO: Risco de hepatotoxicidade: A administração de REVOLADE® pode causar alterações da função hepática e hepatotoxicidade grave, suscetível de pôr a vida em risco. INTERAÇÕES: O REVOLADE® pode apresentar interações farmacocinéticas com outros fármacos imunossupressores. Para mais informação deve consultar a secção relevante do RCM. EFEITOS INDESEJÁVEIS: Em 4 estudos clínicos controlados e 2 não controlados, 530 doentes adultos com PTI crónica foram tratados com REVOLADE®. A duração média de exposição ao REVOLADE® foi de 260 dias. As reações adversas graves mais importantes foram hepatotoxicidade e episódios trombo-embólicos/trombóticos. As reações adversas mais frequentes que ocorreram em pelo menos 10% dos doentes incluíram: dor de cabeça, anemia, diminuição do apetite, insónia, tosse, náuseas, diarreia, alopécia, prurido, mialgia, pirexia, fadiga, estado gripal, astenia, arrepios e edema periférico. Em 2 estudos clínicos controlados, 171 doentes pediátricos com PTI crónica foram tratados com REVOLADE®. A duração média de exposição ao REVOLADE® foi de 171 dias. O perfil de reações adversas foi comparável ao observado em adultos com algumas reações adversas adicionais, assinaladas • na tabela abaixo. As reações adversas mais frequentes em doentes pediátricos com PTI com 1 ano de idade e mais (≥ 3% e mais do que placebo) foram infeção do aparelho respiratório superior, nasofaringite, tosse, diarreia, pirexia, rinite, dor abdominal, dor orofaríngea, dor de dentes, erupção cutânea, AST aumentada e rinorreia. Em 2 estudos clínicos controlados 955 doentes trombocitopénicos com infeção VHC foram tratados com REVOLADE®. A mediana de duração de exposição foi de 183 dias. As reacções adversas graves mais importantes identificadas foram hepatotoxicidade e episódios trombo-embólicos/trombóticos. As reações adversas mais frequentes que ocorreram em pelo menos 10% dos doentes incluíram: dor de cabeça, anemia, diminuição do apetite, insónia, tosse, náuseas, diarreia, alopécia, prurido, mialgia, pirexia, fadiga, estado gripal, astenia, arrepios e edema periférico.A segurança de REVOLADE® na anemia aplástica grave foi avaliada num ensaio aberto de grupo único (N=43) no qual 12 doentes (28%) foram tratados durante > 6 meses e 9 doentes (21%) foram tratados durante > 1 ano. As reações adversas graves mais importantes foram neutropenia febril e sepsis/infeção. As reações adversas mais frequentes que ocorreram em pelo menos 10% dos doentes incluíram: dor de cabeça, tonturas, insónia, tosse, dispneia, dor orofaríngea, rinorreia, náuseas, diarreia, dor abdominal, aumento das transaminases, equimoses, artralgia, espasmos musculares, dor nas extremidades, fadiga, neutropenia febril e pirexia. População do estudo de PTI: Infeções e infestações: Muito frequentes: Nasofaringite •, infeção do trato respiratório superior •  Frequentes: RinitePouco frequentes: Faringite, infeção do trato urinário, gripe, Herpes oral, pneumonia, sinusite, amigdalite, infeção do trato respiratório. Neoplasias benignas, malignas e não específicas (incl. quistos e pólipos): Pouco frequentes: Cancro rectosigmóide. Doenças do sangue e do sistema linfático: Pouco frequentes: Anemia, anisocitose, eosinofilia, anemia hemolítica, leucocitose, mielocitose, trombocitopénia, aumento da hemoglobina, aumento da contagem de neutrófilos em banda, redução da hemoglobina, presença de mielócitos, aumento da contagem de plaquetas, redução da contagem de glóbulos brancos. Doenças do sistema imunitário: Pouco frequentes: Hipersensibilidade. Doenças do metabolismo e da nutrição: Pouco frequentes: Anorexia, hipocaliemia, redução do apetite, gota, hipocalcemia, aumento do ácido úrico no sangue. Perturbações do foro psiquiátrico: Pouco frequentes: Afeções do sono, depressão, apatia, alterações de humor, choro fácil. Doenças do sistema nervoso: Frequentes: Parestesias. Pouco Frequentes: Hipoestesia, sonolência, enxaquecas, tremores, perturbações do equilíbrio, disestesia, hemiparesia, enxaquecas com aura, neuropatia periférica, neuropatia sensorial periférica, deficiência da fala, neuropatia tóxica, cefaleia vascular. Afeções oculares: Frequentes: Olho seco. Pouco Frequentes: Visão turva, opacidade lenticular, astigmatismo, catarata cortical, dor ocular, hipersecreção lacrimal, hemorragia da retina, epiteliopatia pigmentar da retina, acuidade visual reduzida, insuficiência visual, provas de acuidade visual anormais, blefarite e queratoconjuntivite seca. Afeções do ouvido e do labirinto: Pouco Frequentes: Dor no ouvido, vertigens. Doenças cardíacas: Pouco Frequentes: Taquicardia, enfarte agudo do miocárdio, doença cardiovascular, cianose, taquicardia sinusal, intervalo QT prolongado (ECG). Vasculopatias: Pouco Frequentes: Trombose venosa profunda, embolia, rubor quente, tromboflebite superficial, rubor, hematoma. Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino: Frequentes: Tosse •, Dor orofaríngea •, Rinorreia • Pouco frequentes: Embolismo pulmonar, enfarte pulmonar, desconforto nasal, formação de vesículas orofaríngeas, dor orofaríngea, afeção sinusitica, síndrome de apneia do sono. Doenças gastrointestinais: Frequentes: Náuseas, diarreia*, úlceras na boca, dor de dentes •.  Pouco frequentes: Boca seca, vómitos, dor abdominal, glossodínia, hemorragia bucal, hipersensibilidade dolorosa do abdomen, fezes descoloradas, flatulência, intoxicação alimentar, defecação frequente, hematemese, mal-estar bucal. Afeções hepatobiliares: Frequentes: Aumento das transaminases GOT e GPT*, hiperbilirrubinemia, função hepática anormal; Pouco Frequentes: Colestase, lesão hepática, hepatite. * O aumento das transaminases GOT e GPT pode ocorrer em simultâneo, embora a uma menor frequência. Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos: Frequentes: Erupção cutânea, alopécia. Pouco Frequentes: Hiperhidrose, prurido generalizado, urticária, dermatose, petéquias, suores frios, eritema, melanose, alteração da pigmentação, descoloração da pele, exfoliação cutânea. Afeções muscoloesqueléticas e dos tecidos conjuntivos: Frequentes: Mialgia, espasmos musculares, dor musculosquelética, dor óssea. Pouco Frequentes: Fraqueza muscular. Doenças renais e urinárias: Pouco Frequentes: Insuficiência renal, leucocitúria, nefrite por lúpus, nictúria, proteinúria, ureia no sangue aumentada, creatininemia aumentada, razão de proteína/ creatinina na urina aumentada. Doenças dos órgãos genitais e da mama: Frequentes: Menorragia. Perturbações gerais e alterações no local de administração: Frequentes: Pirexia • Pouco Frequentes: Dor no peito, sensação de calor, hemorragia no local de punção venosa, astenia, sensação de nervosismo, inflamação de feridas, mal-estar, pirexia, sensação de corpo estranho. Exames complementares de diagnóstico: Pouco frequentes:  Albuminemia aumentada, fosfatase alcalina no sangue aumentada, proteínas totais aumentadas, albuminemia diminuída, pH da urina aumentado. Complicações de intervenções relacionadas com lesões e intoxicações: Pouco frequentes: Queimadura solar. * Muito frequente em PTI pediátrica. • Reações adversas adicionais observadas nos estudos pediátricos (1 a 17 anos de idade). População em estudo com VHC (em associação com terapêutica antiviral com interferão e ribavirina) Infeções e infestações: Frequentes: Infeção do trato urinário, infeção do trato respiratório superior, bronquite, nasofaringite, gripe, Herpes oral, gastroenterite, faringite. Neoplasias benignas malignas e não especificadas (incl.quistos e polipos). Frequentes: Neoplasia hepática maligna. Doenças do sangue e sistema linfático: Muito frequentes: Anemia. Frequentes: Linfopenia, anemia hemolítica. Doenças do metabolismo e da nutrição: Muito frequentes: Diminuição do apetite. Frequentes: Hiperglicemia, perda anormal de peso. Perturbações do foro psiquiátrico: Muito frequentes: Insónia. Frequentes: Depressão, ansiedade, perturbação do sono, estado confusional, agitação. Doenças do sistema nervoso: Muito frequentes: Cefaleias. Frequentes: Tonturas, alteração alterada, disgeusia, encefalopatia hepática, letargia, defeito de memória, parestesia. Afeções oculares: Frequentes: Cataratas, exsudados retinianos, olho seco, icterícia ocular, hemorragia retiniana. Afeções do ouvido e do labirinto: Frequentes: Vertigens. Doenças cardíacas: Frequentes: Palpitações. Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino: Muito frequentes: Tosse. Frequentes: Dispneia, dor orofaríngea, dispneia de esforço, tosse produtiva. Doenças gastrointestinais: Muito frequentes: Náuseas, diarreia. Frequentes: Vómitos, ascites, dor abdominal, dor abdominal altar, dispepsia, boca seca, obstipação, distensão abdominal, dor de dentes, estomatite, doença de refluxo gastroesofágico, hemorroidas, mal-estar abdominal, gastrite, varizes esofágicas, estomatite aftosa, hemorragia de varizes esofágicas. Afeções hepatobiliares: Frequentes: Hiperbilirrubinemia, icterícia, trombose da veia porta, insuficiência hepática. Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos: Muito frequentes: Prurido, alopecia. Frequentes: Erupção cutânea, pele seca, eczema, erupção pruriginosa, eritema, hiperidrose, prurido generalizado, suores noturnos, lesão da pele. Desconhecido: Descoloração da pele, hiperpigmentação da pele. Afeções músculo-esqueléticas e do tecido conjuntivo: Muito frequentes: Mialgia. Frequentes: Artralgia, espasmos musculares, dorsalgia, dor nas extremidades, dor musculosquelética, dor óssea. Doenças renais e urinárias: Pouco frequentes: Disúria. Perturbações gerais e alterações no local de administração: Muito frequentes: Pirexia, fadiga, estado gripal, astenia, arrepios, edema periférico. Frequentes: Irritabilidade, Dor, Mal-estar geral, Reação no local da injeção, Dor torácica não cardíaca, Edema, erupção cutânea no local da injeção, mal-estar torácico, prurido no local da injeção. Exames complementares de diagnóstico: Frequentes: Albuminemia aumentada, peso diminuído, contagem dos glóbulos brancos diminuída, número de leucócitos diminuído, concentração de hemoglobina diminuída, número de neutrófilos diminuído, relação normalizada internacional aumentada, tempo parcial de tromboplastina ativada prolongado, glicemia aumentada, albuminemia aumentada, intervalo QT prolongado (ECG). População do estudo com AAG Doenças do sangue e sistema linfático: Frequentes: Neutropenia, enfarte esplénico. Doenças do metabolismo e da nutrição: Frequentes: Sobrecarga de ferro, diminuição do apetite, hipoglicemia, aumento do apetite. Perturbações do foro psiquiátrico: Muito frequentes: Insónia. Frequentes: Ansiedade, depressão. Doenças do sistema nervoso: Muito frequentes: Cefaleia, tonturas. Frequentes: Síncope. Afeções oculares: Frequentes: Secura ocular, prurido ocular, catarata, icterícia ocular, visão turva, diminuição da visão, flocos vítreos. Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino: Muito frequentes: Tosse, Dispneia, dor orofaríngea, rinorreia. Frequentes: Epistaxe. Doenças gastrointestinais: Muito frequentes: Dor abdominal, diarreia, náuseas. Frequentes: Hemorragia gengival, formação de vesículas na mucosa oral, dor oral, vómitos, desconforto abdominal, dor abdominal, obstipação, distensão abdominal, disfagia, descoloração das fezes, edema da língua, distúrbio da motilidade intestinal, flatulência. Afeções hepatobiliares: Muito frequente: Aumento das transaminases. Frequentes: Aumento da bilirrubina sanguínea (hiperbilirubinemia), icterícia. Afeções dos tecidos cutâneos e subcutâneos: Muito frequentes: Equimose. Frequentes: Petéquias, erupção cutânea, prurido, urticária, lesões cutâneas, erupção macular. Desconhecido: Descoloração da pele, hiperpigmentação da pele. Afeções músculo-esqueléticas e do tecido conjuntivo: Muito frequentes: Artralgia, espasmos musculares, dor nas extremidades. Frequentes: Dor nas costas, mialgia, dor óssea. Doenças renais e urinárias: Frequentes: Cromatúria. Perturbações gerais e alterações no local de administração: Muito frequentes: Fadiga, neutropenia febril, pirexia. Frequentes: Astenia, edema periférico, arrepios, mal-estar. Exames complementares de diagnóstico: Frequentes: Aumento da creatina fosfoquinase sanguínea. Descrição das reações adversas selecionadas Fenómenos tromboembólicos (FTEs): Em 3 ensaios clínicos controlados e 2 não controlados em doentes crónicos adultos com PTI, a receber REVOLADE® (n=446), 17 doentes sofreram um total de 19 FTEs, que incluiram (em ordem decrescente de ocorrência) trombose venosa profunda (n=6), embolismo pulmonar (n=6), enfarte agudo do miocárdio (n=2), enfarte cerebral (n=2), embolismo (n=1). Num estudo controlado com placebo (n = 288, na População de Segurança), após 2 semanas de tratamento para preparação de procedimentos invasivos, 6 dos 143 (4 %) doentes adultos com doença hepática crónica que receberam REVOLADE®, sofreram 7 FTEs no sistema da veia porta e 2 dos 145 (1%) indivíduos no grupo placebo sofreram 3 FTEs. Cinco dos 6 doentes tratados com REVOLADE® sofreram FTEs com contagem de plaquetas > 200.000/µl. Não foram identificados fatores de risco específicos nos indivíduos que sofreram FTEs com a exceção da contagem de plaquetas ≥ 200.000/µl. Em estudos controlados em doentes trombocitopénicos com VHC (n = 1439), 38 dos 955 indivíduos (4%) tratados com REVOLADE® experimentaram um ETE e 6 dos 484 indivíduos (1%) no grupo do placebo verificaram ETEs. Trombose da veia porta foi o ETE mais frequente em ambos os grupos de tratamento (2% nos doentes tratados com REVOLADE® versus < 1% para placebo) (ver secção 4.4 do RCM). Os doentes com níveis de albumina baixos (≤ 35 g/L) ou Modelo para a Doença Hepática de Fase Final (MELD) ≥ 10 tiveram um risco duas vezes superior de ETEs do que os com níveis de albuminamais elevados; os doentes com idade ≥ 60 anos tiveram um risco duas vezes superior de ETEs comparados com os doentes mais jovens. Descompensação hepática (utilização com interferão): Os doentes com infeção VHC crónica com cirrose podem estar em risco de descompensação hepática quando recebem terapêutica com interferão alfa. Em 2 estudos clínicos controlados em doentes trombocitopénicos com VHC, foi notificada descompensação hepática (ascites, encefalopatia hepática, hemorragia de varizes, peritonite bacteriana espontânea) mais frequentemente no braço do REVOLADE® (11%) do que no braço do placebo (6%). Em doentes com níveis de albumina baixos (≤ 35 g/L) ou com pontuação do MELD ≥ 10 na linha de base, existiu um risco três vezes superior de descompensação hepática e um aumento no risco de acontecimento adverso fatal comparado com os doentes com doença hepática menos avançada. REVOLADE® só deve ser administrado a esses doentes após a consideração cuidada dos benefícios esperados em comparação com os riscos. Os doentes com estas características devem ser cuidadosamente monitorizados para sinais e sintomas de descompensação hepática. Trombocitopénia após descontinuação do tratamento: Nos 3 estudos clínicos foram observadas diminuições transitórias da contagem de plaquetas abaixo dos níveis basais após descontinuação do tratamento, em 8% do grupo com REVOLADE® e 8% do grupo placebo. Aumento da reticulina da medula óssea: Em todo o programa, não houve evidência de alterações da medula óssea clinicamente relevantes ou resultados clínicos que pudessem indicar disfunção da medula óssea. Num doente, o tratamento com REVOLADE® foi descontinuado devido a reticulina da medula óssea. Medicamento sujeito a receita médica restrita, de utilização reservada a certos meios especializados. Informação pormenorizada sobre este medicamento está disponível na Internet no site da Agência Europeia de Medicamentos (EMEA) http://www.ema.europa.eu/. Para mais informações, consultar o titular de autorização de introdução no mercado ou o representante local do titular de autorização de introdução no mercado. Titular da AIM: Novartis Europharm Limited. Representante local: Novartis Farma – Produtos Farmacêuticos S.A. Sede social: Avenida Professor Doutor Cavaco Silva, n.º 10E, Taguspark, 2740-255 Porto Salvo; Contribuinte PT Nº 500063 524; Sociedade Anónima Capital Social: EUR 2.400.000; C. R. C. S. N.º 11910/970429; www.novartis.pt REV_RCM112016_IECv6